Giovanni II Paleologo marchese di Monferrato diede inizio alla costruzione dell’attuale Castello, i cui lavori vennero portati a termine entro il 1357.
Quando Casale assunse un ruolo di capitale all’interno del marchesato del Monferrato, ottenendo nel 1474 il titolo di città, anche il Castello, sede della corte, cambiò volto in seguito alle ristrutturazioni dei marchesi Guglielmo VIII (1464-1483) e Bonifacio V (1483-1494).
Con il passaggio di Casale ai Gonzaga di Mantova, alla morte dell’ultimo marchese Paleologo, il Castello venne rinforzato; in risposta alle nuove tecniche belliche si intervenne pesantemente sulle mura, la pianta assunse la forma esagonale che ancora oggi vediamo. Le torri furono rafforzate e vennero costruiti quattro nuovi rivellini. Agli inizi del secolo XVII il Castello riprese a svolgere la funzione di sede di corte: per motivi diplomatici spesso i duchi di Mantova, impegnati in frequenti trattative con i Savoia, vi soggiornarono. Altro momento di splendore il Castello conobbe durante il principato del duca Carlo II Gonzaga-Nevers (1637-1665), che più volte risiedette in città con tutta la sua corte dando un notevole impulso alla vita mondana e culturale di Casale.
Con la crisi della dinastia gonzaghesca, il Castello di Casale andò incontro ad un declino inarrestabile. Dopo il passaggio della città e del Monferrato ai Savoia, nel 1708, per il Castello inizia il lunghissimo periodo di utilizzo a caserma.
A metà del secolo XIX Casale venne fortificata in previsione di una guerra con l’Austria e anche il Castello fu inglobato nella struttura difensiva. Lo stato sabaudo decise l’abbattimento del rivellino orientale, quello rivolto verso la città, permettendo così la creazione di un vasto spazio pubblico, l’attuale Piazza Castello, che il Comune poté adibire a sede di mercato. Con l’avvento dell’Unità d’Italia anche gli altri tre rivellini divennero superflui, per cui furono anch’essi demoliti.